JACS Au：分子球形核酸—下一代球形核酸
口腔白斑病（OLK）是一种常见的口腔黏膜病变，具有恶性转化风险。尽管纳米药物在OLK治疗中前景广阔，但目前用于局部治疗的纳米制剂普遍存在黏膜渗透性差、忽视免疫调节抑制上皮过度增生的可能性，且缺乏对口腔微生物稳态重建机制的深入探索。生物活性寡核苷酸已成为生物制药领域的前沿技术。然而，直链寡核苷酸的临床应用受限于循环时间短、核酸酶耐受性低等缺陷。尽管以纳米颗粒为核心、寡核苷酸径向排列的球形核酸（SNA）具有解决直链寡核苷酸上述问题的潜力，但是其纳米核材料的颗粒结构、粒径及官能团密度差异共同导致SNAs存在高度多分散性。
针对上述问题，同济大学胡勇教授课题组利用分子-分子间的主客体识别技术，精准构建了低多分散度的新型分子球形核酸——超分子球形核酸（sSNA）。简而言之，经β-CD接枝的树枝状分子通过主客体识别作用，实现了二茂铁标记的寡核苷酸分子（CpG免疫佐剂和PD-L1适配体）的径向排列。当sSNA局部应用于口腔白斑（OLK）病灶时，其表现出卓越的上皮屏障穿透能力。在超声作用下，该复合物产生细胞毒性活性氧（ROS），有效抑制OLK细胞过度增殖并触发免疫原性细胞死亡。值得注意的是，ROS介导的超分子组装体解离释放CpG寡核苷酸，可增强树突状细胞的抗原呈递功能，显著激活CD4+/CD8+ T细胞。同步释放的PD-L1适配体阻断PD-1/PD-L1免疫检查点信号，维持T淋巴细胞持续活化，最终抑制OLK病理进展。该声动力免疫疗法通过扩增中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞群，建立适应性免疫记忆，从而预防OLK复发并阻断恶性转化。此外，该治疗模式重塑口腔微生物群落结构与功能，恢复口腔生态系统稳态。
分子-分子主客体识别作用精准构建分子球形核酸及其治疗口腔白斑的机制示意图
该研究成果近期以Host−Guest Assembly of Transmucosal Molecular Spherical Nucleic Acids for Oral Leukoplakia Immunotherapy and Microbiota Homeostasis Restoration为题发表在《JACS Au》上。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacsau.6c00012