Science China Materials：DNA“分子锚”精准黏附口腔白斑——超声激活cGAS-STING免疫治疗
口腔白斑（oral leukoplakia, OLK）是常见的口腔黏膜慢性病变，其病理特征包括上皮角化过度、棘层增厚以及不同程度的上皮异常增生，并具有向口腔鳞状细胞癌（OSCC）恶性转化的风险。现有小分子药物、光/声敏剂及纳米材料等局部治疗策略虽然已被用于OLK干预，但口腔内持续存在的唾液冲刷、吞咽和机械运动会明显降低药物在病灶处的滞留时间和局部有效浓度。因此，黏附性水凝胶成为延长口腔局部药物滞留的重要材料平台。然而，传统水凝胶的组织黏附通常依赖非特异性相互作用，虽然能够增强整体黏附，却难以区分病灶组织与邻近健康组织。这意味着，对于口腔这样面积小、组织动态性强且病灶边界有限的环境，仅仅“黏得住”并不足以满足精准治疗需求，进一步实现病灶区域可选择、空间可控的黏附仍是关键挑战。另一方面，OLK并非单纯的上皮异常增殖疾病。已有研究提示，其病灶微环境具有一定的免疫抑制特征，包括调节性T细胞比例增加和细胞毒性T细胞活性降低，这种免疫状态可能参与OLK向OSCC的恶性进展。cGAS-STING通路作为重要的胞质DNA感知和先天免疫信号轴，可通过促进I型干扰素产生、树突状细胞成熟及后续T细胞免疫反应，为逆转免疫抑制提供潜在切入点。然而，cGAS-STING能否用于OLK治疗，以及如何将其与局部精准材料治疗有效结合，仍缺乏验证。
针对上述问题，同济大学胡勇教授团队提出了一种DNA引导的病灶特异性水凝胶黏附策略，并进一步结合声动力治疗与cGAS-STING免疫调控，实现对OLK的局部精准干预。研究人员通过巯基化明胶与巯基化DNA之间的二硫键交联构建DNA水凝胶，并引入Mn2+和声敏剂Ce6，形成可超声激活的 Ce6@s-Mn-Dgel。其中，低频超声（LFUS）首先将互补DNA“分子锚”固定于目标组织表面，随后通过DNA碱基互补配对，使水凝胶选择性黏附于预先修饰的病灶区域。 实验表明，互补DNA介导的水凝胶—组织界面黏附能约为随机DNA组的3.7倍，且在模拟口腔环境中仍可维持有效黏附。在治疗阶段，高频超声（HFUS）激活Ce6产生大量活性氧（ROS），导致异常增殖上皮细胞线粒体损伤并促进线粒体DNA（mtDNA）释放；与此同时，超声加速水凝胶中Mn2+释放，增强cGAS对胞质mtDNA的识别，协同激活 cGAS-STING-TBK1-IRF3 信号通路。进一步的免疫应答促进树突状细胞成熟和T细胞活化，从而改善OLK的免疫抑制微环境。在OLK动物模型中，该治疗显著减少病灶面积和数量，并降低异常增厚的上皮厚度；同时促进CD8+T细胞相关免疫应答并降低Treg比例。进一步研究显示，治疗还可诱导中央记忆T细胞和效应记忆T细胞形成，在再造模实验中表现出抑制病灶复发及恶性转化的潜力。该研究将DNA序列可编程黏附、超声响应治疗与cGAS-STING免疫调控有机结合，使水凝胶由传统的“非特异性组织黏附”进一步发展为可由DNA序列控制的病灶选择性黏附界面，为口腔白斑等湿润动态组织中的精准局部治疗提供了新的设计思路。
图1. DNA引导超声激活型水凝胶黏附至口腔白斑病灶以启动cGAS-STING通路相关的免疫治疗。(A) Ce6@s-Mn-Dgel制备示意图；(B) Ce6@s-Mn-Dgel通过DNA导向对OLK病灶的位点特异性黏附。(C) Ce6@s-Mn-Dgel针对OLK的免疫治疗机制
研究成果以 “DNA-directed adhesion of a sono-activatable hydrogel to oral leukoplakia lesion for cGAS-STING pathway associated-immunotherapy” 为题发表于《中国科学：材料科学》 (Science China Materials)。
论文链接：https://doi.org/10.1007/s40843-026-4134-6